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    腫瘤與低氧

    點(diǎn)擊次數(shù):2946 更新時(shí)間:2018-10-12

    在實(shí)體瘤快速增長(zhǎng)的過(guò)程中,短時(shí)間內(nèi)腫瘤細(xì)胞的快速增殖和腫瘤細(xì)胞周?chē)?生長(zhǎng)滯后,二者間形成一個(gè)矛盾體,由于無(wú)法為腫瘤細(xì)胞提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣, 導(dǎo)致腫瘤局部組織中形成缺血缺氧微環(huán)境。 而低氧環(huán)境會(huì)影響細(xì)胞中的信號(hào)通路,進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖,血管生成以及 侵襲轉(zhuǎn)移等。

    低氧對(duì)信號(hào)通路的影響

    細(xì)胞感受和應(yīng)對(duì)低氧條件的關(guān)鍵信號(hào)通路是 HIF 信號(hào)通路,HIF 是活性受低氧誘 導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子,HIF 在常氧下被氧依賴性泛素蛋白酶降解,HIF 只有在低氧下積 累,HIF 可調(diào)控多中下游靶基因,影響血管生成,糖脂代謝,細(xì)胞生長(zhǎng),凋亡, 遷移等多種過(guò)程,而這些與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

    低氧對(duì)血管生成的影響

    新血管的生成是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,包括細(xì)胞外基質(zhì)的降解,內(nèi)皮細(xì)胞遷移,脈管形 成,細(xì)胞的再次排布到終新血管的成熟。 低氧是誘導(dǎo)新血管生成主要因素,處于低氧環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞由于 HIF 大量積 累,而直接引起下游靶基因 VEGF-A(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的表達(dá)升高,進(jìn)而引 發(fā)新血管的生成。

    低氧對(duì)細(xì)胞增殖的影響

    不同的低氧水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控存在不同作用,例如輕微的低氧會(huì)促進(jìn)腫 瘤細(xì)胞的增殖。而嚴(yán)重的低氧環(huán)境通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和 DNA 損傷應(yīng)激等機(jī)制 阻滯細(xì)胞的增殖。

    低氧對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的影響

    細(xì)胞對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)在代謝方面主要表現(xiàn)為從有氧代謝轉(zhuǎn)向無(wú)氧代謝。低氧環(huán) 境會(huì)影響糖酵解相關(guān)基因,上調(diào)其蛋白水平或激酶活性,進(jìn)而加速糖酵解或抑制 三羧酸循環(huán)過(guò)程。例如丙酮酸脫氫酶激酶 1 的表達(dá)在低氧條件下升高,抑制丙酮 酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A,導(dǎo)致三羧酸循環(huán)及線粒體氧化磷酸化的水平降低。

    低氧對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響

    腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,首先要經(jīng)歷上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程 (EMT),在此過(guò)程中腫瘤細(xì)胞去極化,從而獲得像遠(yuǎn)端遷移的能力。在低氧環(huán) 境下,HIF 的累積會(huì)上調(diào) SNAIL,TWIST 和 E-cadherin 等的轉(zhuǎn)錄抑制因子,從而 降低 E-cadherin 的蛋白水平,促進(jìn) EMT 的過(guò)程。

    低氧會(huì)誘導(dǎo) TGF-a 分泌增多,提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。

    實(shí)例 1:低氧對(duì)細(xì)胞增殖的影響

    圖 1 低氧及常氧環(huán)境下細(xì)胞的增殖活性隨著時(shí)間的變化
    圖 2 低氧及常氧環(huán)境下細(xì)胞成球?qū)嶒?yàn)及單克隆實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞成球能力及單克隆 形成效率檢測(cè)
    圖 3 低氧環(huán)境對(duì) Wnt 經(jīng)典通路相關(guān)基因表達(dá)的影響
    圖 4 低氧環(huán)境對(duì) Wnt 經(jīng)典通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

    應(yīng)用

    1. 醫(yī)院的腫瘤科,大學(xué)或科研單位的腫瘤研究所。

    2. 醫(yī)院消化內(nèi)科,藥物所,中醫(yī)藥大學(xué)等,藥物活性與功能研究,某一物質(zhì)對(duì)

        腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),增殖,凋亡等的影響。
    3. 臨床檢驗(yàn)科做的一些腫瘤臨床試驗(yàn)。

    4. 某些醫(yī)院的癌癥轉(zhuǎn)移中心或癌癥微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

    5. 各種癌癥研究所,例如肺癌研究所,結(jié)腸癌研究所。 

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